Metilação de DNA: a chave para entender como o ambiente molda a saúde

O que é metilação de DNA?

A metilação de DNA é um dos mecanismos mais fascinantes da epigenética, regulando a expressão gênica sem alterar a sequência do DNA. Esse processo é essencial para funções biológicas como desenvolvimento, imunidade e prevenção de doenças, mas também está diretamente relacionado à influência do ambiente em nossa saúde.


A metilação de DNA é um processo químico no qual grupos metil (CH3) são adicionados ao DNA, geralmente nas regiões conhecidas como ilhas CpG. Essas alterações funcionam como “marcas epigenéticas” que regulam se um gene será ativado ou silenciado. Embora a sequência do DNA permaneça intacta, a metilação influencia como a célula interpreta e utiliza as informações genéticas.

Esse mecanismo é particularmente importante no desenvolvimento embrionário, na diferenciação celular e na manutenção do funcionamento normal do organismo.

A adição de um grupo metil ao DNA tem a capacidade de inativar genes, enquanto a remoção desse grupo metil permite que um gene, anteriormente silenciado, volte à atividade. Isso é o que chamamos de expressão genética.

Herança Genética x Herança Epigenética

Todos nós sabemos que determinadas condições genéticas são como uma espécie de característica capaz de afetar mais de uma pessoa na mesma família. É muito comum dizermos que uma desordem particular “corre ou está presente em uma família”.

Alguns distúrbios que afetam múltiplos familiares são causados por mutações genéticas, que podem ser herdadas dos pais pelos filhos. Outras condições parecem não ter relações com mutações em genes isolados, nestes casos, fatores ambientais, como os hábitos alimentares ou uma combinação de fatores genéticos são responsáveis pela condição.

Nem sempre é fácil determinar se uma condição identificada em uma família pode ou não ser transmitida entre as gerações. Os profissionais que trabalham nesta área identificam as possibilidades de acordo com o histórico familiar de uma pessoa, e neste registro podem conter informações de diversas gerações, especialmente as que envolvem parentescos de primeiro, segundo e terceiro graus.

A análise do histórico familiar e de saúde do indivíduo é o primeiro passo para a avaliação de componentes hereditários do DNA. Herança genética ou biológica é o processo pelo qual um organismo adquire características semelhantes ao organismo que o gerou. Este processo ocorre através de informações codificadas do código genético.

A herança genética permite a manutenção e evolução das espécies e nos permite analisar a forma com que as mutações caminham dentro das famílias.

A herança epigenética é um achado não convencional, pois ela vai contra a ideia de que herança ocorre somente através do código genético que passa dos pais aos filhos.

De uma forma bastante simplificada, a herança epigenética nos permite pensar que nós não herdamos somente um código genético, mas também traços das experiências vividas por outras gerações.

Ainda que soe um pouco fantasioso, a herança epigenética vem sendo amplamente estudada e já se sabe que ela possui mecanismos capazes de atravessar gerações.

Não há dúvida alguma de que a herança epigenética ocorra em plantas e fungos. Há também um bom argumento para a herança epigenética em invertebrados. Ainda que muitos pesquisadores sejam céticos sobre a possibilidade de herança epigenética em mamíferos, já existem evidências de que isso possa estar acontecendo.

Um dos exemplos que podemos citar sobre a ocorrência da herança epigenética em plantas é a Linaria vulgaris, que apresenta flores com diferenças em seus formatos, mas que são idênticas geneticamente.

Trata-se de duas variantes da mesma planta com uma “diferença” em um gene. Mas não se trata de uma mutação, pois a diferença não está no código de DNA. As análises mostraram que a diferença existente entre as duas plantas é o padrão de metilação de DNA que elas apresentam, ou seja, uma diferença epigenética que a Linária portadora pode passar à sua prole e que é apresentada nas características físicas da planta.

Ainda fora do contexto dos mamíferos, nós temos outros animais que apresentam controles de expressão gênica bastante curiosa. As tartarugas, ao invés de terem o sexo determinado por cromossomos X e Y, são geneticamente idênticas ao nascer, sejam machos ou fêmeas. Assim, a maneira como as tartarugas determinam o sexo é através da temperatura na qual o ovo é incubado.

Ou seja, dependendo da temperatura em que o ovo no meio de tantos outros está exposto, determinará se nascerá uma fêmea ou uma tartaruga macho. Portanto, este dimorfismo sexual é dependente da temperatura, não se tratando de uma dependência genética, sugerindo que haja, provavelmente, algum envolvimento epigenético na determinação do sexo em tartarugas.

Se nós voltarmos às plantas, todos nós sabemos que algumas também necessitam de controles de temperatura para abrirem seus botões, ou até mesmo para a sobrevivência. Algumas plantas realmente precisam de um período de frio para que possam florescer na próxima primavera. As tulipas nos fornecem um bom exemplo.

Em algumas regiões da Austrália, especialmente locais mais quentes, para que você tenha belas tulipas na primavera, elas precisam passar o verão na geladeira. Este processo é chamado vernalização e é bem caracterizado epigeneticamente, envolvendo o gene PCR2.

Algo que talvez você não saiba, mas que é exemplificado em quase todos os artigos que tratam de epigenética é a influência da dieta no controle epigenético das abelhas.

Abelhas operárias e abelhas rainha são geneticamente idênticas, no entanto a abelha rainha se alimenta de geleia-real, resultando em uma alteração fenotípica muito evidente. Trata-se de animais geneticamente idênticos com resultados fenotípicos diferentes.

Evidências em humanos

O primeiro exemplo do mecanismo de herança epigenética transgeracional em humanos é bastante conhecido e popular e caso você decida se aprofundar no assunto, certamente irá se deparar com o que nós conhecemos por The Dutch Famine, ou “A fome Holandesa”.

Ao final do ano de 1944, até maio de 1945 a Holanda passou por um terrível episódio de fome agravado pelo inverno extremo da época. Durante o final da Segunda Guerra Mundial, a Alemanha realizou um bloqueio na entrega de suprimentos para os Países Baixos Ocidentais, somado a este fato, quando o bloqueio alemão havia sido aliviado, o acesso aos alimentos foi novamente prejudicado devido ao inverno rigoroso de novembro de 1944. Assim, a região viveu um período de cerca de nove ou dez meses de baixa oferta de alimentos.

O número de calorias de cada adulto diminuiu de cerca de 1.000 calorias por dia no início da fome até 580 calorias por dia no fim da fome. Ao final, a única coisa que os holandeses tinham em suas dietas eram 400 gramas de pão que deveriam durar uma semana.

A fome terminou maio de 1945, com a libertação dos países Baixos Ocidentais. Inúmeros países colaboraram para que a Holanda recebesse novamente suprimentos, inclusive a força aérea Britânica, com a Operação Maná.

Após este período, iniciou-se um estudo de coorte holandês analisando as consequências da fome nas próximas gerações daquelas pessoas que passaram pelo período crítico. E o que os resultados mostraram foi que a fome extrema durante o período conceitual (período de antes da gestação ou logo antes da concepção) através do desenvolvimento inicial teve um efeito adverso sobre os bebês que viriam a nascer. Obviamente já se esperava que bebês nascidos após o período apresentassem baixo peso ao nascer. Entretanto, ao analisar estes bebês ao longo da vida, e já adultos, notou-se que eles eram mais propensos a desenvolver diabetes, doenças vasculares crônicas e obesidade.


A metilação de DNA é uma peça essencial do quebra-cabeça epigenético, conectando genes e ambiente de maneira dinâmica e personalizada.


Metilação de DNA e Saúde Humana

A metilação de DNA desempenha um papel crucial na saúde, tanto na proteção quanto na predisposição a doenças.

Câncer
Alterações na metilação de genes supressores de tumor, como BRCA1, podem silenciá-los, aumentando o risco de desenvolvimento de câncer de mama e ovário.

Envelhecimento e Longevidade
Com o envelhecimento, padrões de metilação tornam-se menos estáveis. O “relógio epigenético”, baseado na análise de metilação em genes específicos é usado para estimar a idade biológica.

Doenças Neurodegenerativas
A metilação irregular em genes como APP e MAPT foi associada ao Alzheimer e ao Parkinson.

Doenças Cardiovasculares
A hipometilação de genes relacionados à inflamação, como IL6, pode predispor a doenças cardíacas. Variantes em MTHFR, como o alelo T no SNP rs1801133, estão associadas a níveis elevados de homocisteína, um marcador de risco cardiovascular.


Fatores que Influenciam a Metilação de DNA

A metilação é altamente sensível ao ambiente e ao estilo de vida. Fatores como dieta, estresse e exposição a toxinas desempenham papéis significativos.

Alimentação: Nutrientes como folato, vitamina B12 e colina são fundamentais para fornecer grupos metil ao DNA. Dietas ricas nesses compostos ajudam a manter padrões de metilação saudáveis.

Estresse e Sono: O estresse crônico pode alterar a metilação de genes relacionados ao humor e à imunidade.

Poluição e Toxinas: A exposição ao tabaco e à poluição pode causar alterações epigenéticas, incluindo hipermetilação em regiões promotoras de genes supressores de tumor.

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